流行病学

• 创伤性脑损伤（TBI）年影响人数6900万，工业化国家年发病率200-235例/10万居民，是年轻人死亡首要原因，非致死病例可出现认知、行为、社会后遗症及神经内分泌功能障碍
• TBI后垂体功能减退总体患病率27.5%，重度TBI（GCS≤8）为35.3%，中度（GCS9-12）为10.9%，轻度（GCS≥13）为16.8%
• 患病率随伤后时间变化：<3个月为45%，3-12个月为36%，>1年为32%，前瞻性研究显示伤后1年患病率可达50.9%
• 最常见激素缺乏为生长激素（GH）缺乏（22%），其次为性腺功能减退（10.2%）、皮质醇缺乏（10%）、甲状腺功能减退（6.2%）
• 急性阶段ACTH缺乏临床意义最高，未及时治疗可危及生命；GH、促性腺激素、TSH缺乏相关的激素变化多为急性应激生理反应，后续可自行恢复；ADH缺乏急性期常见，多为一过性，与不良预后相关

病理生理学

损伤分类

• 原发性损伤：TBI发生时外力直接作用或周围结构压迫导致，颅底骨折、垂体出血最易引发垂体损伤
• 继发性损伤：伤后触发的缺血、兴奋性毒性、炎症等机制导致

具体损伤机制

• 缺血：垂体前叶血供依赖更长血管，缺血风险更高，因此垂体前叶功能减退更常见；GH和促性腺激素细胞位于垂体两侧，由更易受损的大血管供血，相关缺乏更常见，TSH、ACTH细胞位于垂体中央，由小血管供血，相关缺乏发生率更低
• 兴奋性毒性：TBI后兴奋性神经递质异常升高，作用于离子通道，改变细胞通透性，导致细胞内外电解质异常流动
• 炎症：TBI后急性炎症反应可转为慢性，严重或反复创伤可导致炎症持续数月至数年
• 自身免疫：血脑屏障破坏后出现抗垂体/抗下丘脑抗体，高抗体滴度与垂体功能减退发生率升高、恢复差相关，抗下丘脑抗体与GH、ACTH缺乏相关
• 遗传易感性：ApoE3抗炎作用更强，TBI后垂体损伤预后更好；ApoE4多态性与不良预后相关

相关危险因素

• 损伤位置：垂体包膜、垂体前后叶、垂体柄、血管系统损伤，颅底骨折，影像学可见损伤
• TBI严重程度：中重度TBI患者近50%出现肾上腺功能不全
• 继发性脑损伤：低血压、缺氧、脑水肿、出血、炎症/免疫改变、弥漫性轴索损伤
• 危重症用药：阿片类、苯巴比妥、大剂量肝素、依托咪酯与肾上腺轴改变相关
• 其他：高龄、ICU住院时间延长

临床表现

各激素缺乏典型症状

• ACTH缺乏：乏力、厌食、低血压、低血糖、贫血、低钠血症，可出现肾上腺危象
• TSH缺乏：乏力、便秘、体重增加、皮肤干燥、脱发
• FSH/LH缺乏：性欲下降、体重改变、骨质疏松、男性女性化、毛发减少，女性月经稀发/闭经
• GH缺乏：疲劳、肌力下降、肌肉量减少、中心性脂肪重分布、骨质疏松、生活质量下降、记忆力受损
• ADH缺乏：尿崩症

急性期重点表现

• 发病前2周需重点关注急性肾上腺危象、血钠紊乱，二者可危及生命，需立即治疗；GH、促性腺激素缺乏急性期无临床意义；中枢性甲减可导致乏力、嗜睡、意识模糊，早期难与其他原因鉴别；垂体柄受压或应激导致的高泌乳素血症可与性腺功能减退共同引发月经改变、性功能异常

其他相关表现

• 神经认知改变：可出现记忆、注意力、执行功能、处理速度、语言受损，与垂体功能减退、创伤直接损伤、创伤后应激综合征相关，其中GH缺乏对认知影响最大，甲减与信息处理延迟、短期记忆改变相关，男性性腺功能减退与阿尔茨海默病风险相关，皮质醇缺乏可导致情绪改变、记忆丧失、精神病
• 代谢改变：血糖异常、胰岛素抵抗、血脂异常、体重及BMI升高、腹型肥胖、骨密度下降，可延缓患者康复，诱因包括下丘脑食欲/能量稳态中枢受累、昼夜节律改变、活动减少、治疗用药影响、垂体功能减退
• 生活质量下降：尤其是GH缺乏患者，可出现抑郁、躯体健康感知差、疲劳、情绪健康受损、疼痛、整体健康评分降低

诊断

筛查人群

• 无需筛查：轻度TBI且无需住院或后续干预者，患病率<1%；重度TBI有后遗症、预期寿命缩短者，无法从替代治疗或筛查中获益
• 推荐筛查：“复杂”轻度TBI（住院>24h、神经外科干预、ICU监护、影像学可见解剖异常）、意识丧失/创伤后遗忘>30min、出现水电解质紊乱/急性肾上腺功能不全者；中度TBI患者推荐 universal 筛查

筛查时机

• 急性期（伤后14天内）：仅常规评估促肾上腺皮质激素轴，伤后1-4天检测基础皮质醇，临床怀疑肾上腺功能减退者5-10天复测；存在高钠血症和/或多尿时排查ADH缺乏，不推荐常规评估其他轴
• 中期（伤后3-6个月）：评估促肾上腺皮质激素轴、促甲状腺激素轴、促性腺激素轴；存在多种激素缺乏、GH缺乏典型临床表现、IGF-I低于同年龄性别2个标准差者可提前评估GH缺乏
• 慢性期（伤后12个月）：完善所有激素轴评估，包括GH轴
• 随访：轻度TBI患者每年监测1次，至少持续5年；中重度TBI患者12个月未发现激素缺乏则无需后续监测，除非临床怀疑

诊断方法

• 肾上腺功能不全：急性期基础皮质醇<11μg/dL可诊断，>15μg/dL排除ACTH缺乏，<3μg/dL可确诊，中间值需刺激试验确认，但急性期不推荐常规行刺激试验；慢性期优先选择低剂量（1-2μg）ACTH刺激试验，标准免疫法检测刺激后皮质醇>18μg/dL、新型免疫法检测>13.4μg/dL可排除缺乏
• 甲状腺功能减退：检测基础游离T4、TSH，TRH刺激试验无额外诊断价值
• 性腺功能减退：检测基础促性腺激素、性激素，绝经前女性结合月经史即可诊断
• GH缺乏：存在多种垂体缺乏且IGF-I降低可直接诊断，其余情况需行激发试验；胰岛素诱导低血糖试验因惊厥风险不适用，马西瑞林激发试验诊断准确性不受肥胖、性别、年龄影响，适用性好；评估GH储备前需先充分替代其他已存在的激素缺乏
• ADH缺乏：多尿（尿量>40mL/kg/d）需怀疑，血浆渗透压升高且尿/血浆渗透压比<2支持诊断，急性期后可检测基础及激发后 copeptin 辅助诊断

治疗

急性期治疗

• 仅推荐确诊ACTH缺乏后行肾上腺轴替代治疗，氢化可的松用法：稳定患者口服30mg/天，危重/不稳定患者静脉输注50-150mg/8h或15mg/h持续输注，根据临床反应调整剂量，需血管加压素治疗时维持应激剂量，后续改为生理剂量（15-20mg/天）至可重新评估肾上腺轴
• 不推荐常规使用糖皮质激素，无证据支持急性期GH、甲状腺、性腺轴替代治疗获益

慢性期治疗

• 确诊的激素缺乏按垂体功能减退常规原则替代治疗
• GH替代治疗可改善认知功能、肌力、有氧运动能力、身体成分，长期治疗可改善生活质量，其余激素替代遵循垂体功能减退一般指征